Твои Традиции

Защита генома от мутации

Подавляющее большинство мутационных изменений генома нежелательно и сопровождается развитием различных патологических состояний человека или отдельной соматической клетки. Жестко действующий естественный отбор, в частности, через систему иммунного надзора элиминирует мутантные соматические клетки, опасные для существования многоклеточного организма, например, предотвращая иногда развитие онкологических или аутоиммунных заболеваний. Генетическая информация любого организма защищена от мутационных повреждений, что делает мутации в жизненно важных локусах генома очень редкими.

Защита осуществляется на нескольких уровнях. Прежде всего, организм старается не допустить попадания химических мутагенов в жизненно важные локусы своего генома. Это достигается двумя путями. Во-первых, избыточные последовательности нуклеотидов ДНК, экранируя кодирующие последовательности нуклеотидов в геноме эукариот, принимают удар большей части химических мутагенов на себя. Те же цели могут быть достигнуты за счет особой пространственной организации ДНК в конкретных участках генома. Во-вторых, в клетках имеются многочисленные высоко- и низкомолекулярные ловушки мутагенов, важнейшими из которых являются: маннит, энкефалины, индолы, желчные кислоты и их производные, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, тирозин, серотонин, а также ряд других соединений экзогенного и эндогенного происхождения.

К сожалению, обе системы защиты не обладают 100%-й эффективностью. То же можно сказать и о точности функционирования ферментных систем, осуществляющих воспроизведение генетической информации. Поэтому нарушения первичной структуры ДНК неизбежны, но большинство первичных повреждений не превращается в мутации благодаря функционированию систем репарации ДНК.

Как противостоять вторжению чужеродных веществ?

Десмутагены. Вещества, инактивирующие мутагены в химических реакциях.
Очевидно, что в случае непреднамеренного, случайного контакта человека с мутагенами, одним из действенных средств защиты генетических структур является применение десмутагенов, т.е. веществ, способных инактивировать мутагенный агент или предупреждать его образование в химических реакциях.

Известно, что активированные макрофаги и бактерии могут продуцировать опасные канцерогены (нитрозосоединения) в результате реакции между амидами, аминами и нитратами. Процесс нитрозирования может происходить в желудочно-кишечном тракте, куда с пищей поступают необходимые компоненты реакции, а так же в тех местах где имеется воспаление (например, в мочевом пузыре, почках, кости и т.д.). Ингибиторы нитрозирования разрушают компоненты реакции, действуя как конкуренты за субстрат. Таким ингибитором являются вещества которые содержаться в хвое:терпентиновые кислоты,каротиноиды,фитонциды,флавоноиды,витамины С,А,Е. Экзогенный глутатион может инактивировать мутагенные электрофилы. Аналогичное действие оказывает витамин Е, ряд природных и синтетических фенолов. Гуминовая кислота способна адсорбировать бенз(а)пирен, 3-аминоантрацен.

Особенно интенсивно поиском десмутагенов занимаются японские ученые. Они например обнаружили, что свойствами десмутагенов обладают многие породы хвойных деревьев (сосна, туя, листвинница и т.д.). Было выделено действующее начало из хвои, которое оказалось белком, обладающее свойством антипатогенных ферментов. Белок разлагается при повышении температуры и полностью теряет активность. В хвое найден и другой антимутагенный фактор, который в отличии от первого оказался термостабильным.

Мутагены могут образовывать неактивные комплексы с пищевыми волокнами, которые представляют собой сложные углеводы двух типов – водо-растворимые и водо-нерастворимые. Они ингибируют канцерогенез в кишечнике, вызываемый канцерогенами пищи сдвигая метаболизм кишечника в сторону детоксикации. Напротив, нерастворимые в воде пищевые волокна, присутствующие в пшенице, рисе, не метаболизируются ферментами кишечной флоры, а действуют через другие механизмы, в частности путём задержки воды, “разводя” подобным образом канцерогены и снижая тем самым частоту возникновения рака кишечника. Пищевые волокна снижают частоту рака молочной железы у животных и людей. Таким образом применение злаков и употребление продукции из хвои может предупреждать возникновение опухолей у человека, о чём свидетельствуют эпидемиологические данные.

Вещества, влияющие на метаболизм и транспорт мутагенов.

Неоднократно демонстрировалось, что влияние на системы метаболизма мутагенных ксенобиотиков, может модифицировать их повреждающее действие. Под влиянием индукторов метаболических систем снижаются эффекты прямых мутагенов, а ингибиторы метаболизма ослабляют повреждающее действие веществ, требующих для проявления мутагенных эффектов метаболической активации.
Например, снижение уровней хромосомных аберраций, индуцированных прямым мутагеном фотрином у мышей, было показано на фоне индукции микросомальных ферментов фенобарбиталом. В то же время было установлено, что в ряде случаев в результате интенсификации метаболизма прямых мутагенов их повреждающее действие может усиливаться за счёт образования метаболитов, более активных в генетическом отношении, чем исходное соединение. Такие эффекты были продемонстрированы при исследовании различных форм нитрозомочевины на клетках китайского хомячка в присутствии микросомальной фракции S-9, индуцированной фенобарбиталом.

Эффект непрямого мутагена циклофосфамида, как и следовало ожидать, усиливался в результате химической индукции ферментных систем у мышей, дрозофилы, в тестах на микроорганизмах с метаболической активацией. Аналогичный эффект наблюдали в отношении нитрозоморфолина, 2-аминоантрацена и бенз(а)пирена, тогда как селен, ингибирующий метаболизм последнего ксенобиотика, одновременно снижал его мутагенное Вещества, влияющие на процессы репарации и репликации.
В результате многолетних фундаментальных исследований показано, что нативный и рекомбинативный интерфероны стимулируют эксцизионную репарацию ДНК и, таким образом, защищают генетические структуры культивируемых клеток человека от радиационного и химически индуцированного (4-нитрохинолин-1-оксид) мутагенеза, регистрируемого методом учёта хромосомных аберраций.

Репарагеном является также пара-аминобензойная кислота (предшественник витамина В), оказавшая ингибирующее влияние на мутагенные эффекты нитрозопроизводных мочевины и ряда других мутагенов в экспериментах на E. Дальнейшее изучение показало, что ПАБК снимает мутагенный эффект гипербарической оксигенации, снижает уровень аберраций, индуцированных N-нитрозоэтилмочевиной у мышей одной линии, но достоверно увеличивает количество клеток, повреждённых использованным мутагеном, у мышей другой линии и не влияет на частоту генных мутаций в меланоцитах мышей [Алекперов У.К., 1984].
Анализ литературы показал, что эффективными антимутагенами являются мексамин, активирующий синтез лигаз (ферментов, участвующих в эксцизионной репарации), интерферона, ванилина, хлорида кобальта и других соединений усиливающие процессы репарации повреждений ДНК. Так двухвалентный кобальт, в большом количестве содержащийся в плаценте человека и млекопитающих обуславливает высокую антимутагенную активность экстрактов плаценты.

Вещества с антиокислительной активностью.

В современной литературе всё более утверждается мнение о том, что свободно-радикальные механизмы лежат в основе повреждающего действия большинства мутагенов, что делает изучение антимутагенных свойств антиоксидантов весьма перспективным с практической точки зрения. Немаловажно также отметить, что сведения, полученные в ходе фундаментального изучения свободно-радикальных процессов в биологических системах, позволяют проводить направленный поиск фармакологических средств защиты генетических структур на основе изучения свободно-радикальных механизмов индуцированного мутагенеза.

Наиболее хорошо исследованные на сегодняшний день естественные компоненты антиоксидантной защиты: глутатион, аскорбиновая кислота, токоферол,терпенты, витамин А.
Глутатион в микробиологических тестах продемонстрировал мутагенное действие опосредованное процессами автоокисления и образованием АФК. В эукариотических тест-системах (V79-E клетки) было показано, что L-цистеин в совокупности с глутатионом образует систему, способную трансформировать гидропероксид водорода в гидропероксидный радикал, который и обусловливает наблюдаемый мутагенный эффект.
Витамин С вне связи с другими элементами антирадикальной цепи способен к перехвату супероксидного анион-радикала в водной фазе клетки. Однако в этом случае в качестве промежуточного продукта инактивации супероксидного анион-радикала кислорода возникает ещё более высокореакционный радикал HOO.
Хорошо зарекомендовал себя в качестве “ловушек” свободных радикалов витамин Е. Отмечено, что применение витамина Е у мышей увеличивает продолжительность жизни.

Соединения группы витамина А и его предшественники каротиноиды рассматриваются как важные элементы антиокислительной системы. Они являются ловушками СРК, взаимодействуют с радикалами органических молекул.
Необходимо отметить, что много антиоксидантов содержится в продуктах хвойной переработки,зелени,фруктах. . Употребление их значительно снижает угрозу повреждения генетического аппарата клетки.
Пример :